Moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM) en Medicina de la Reproducción
Marzo 27, 2 014
Moduladores selectivos del receptor de
progesterona (SPRM) en Medicina de la Reproducción
Jaime Urdinola M.D.
Asociación Médica de los Andes - AK 9 116 20 CS 326
- Bogotá D.C. Colombia-Teléfono 571 ⁄
215 23 00
Coloquio ⁄ Almuerzo sobre Salud de la Mujer y Menopausia
- Asociación Médica de los Andes - Sala de Juntas Primer Piso – Miércoles 30 de Abril, 2 014
La progesterona (P) actúa biológicamente en diferentes
órganos, incluyendo los sistemas cardiovascular, nervioso y el hueso; aunque se
conocen más sus cruciales acciones sobre el sistema reproductor, incluyendo el
embarazo y el desarrollo de la glándula mamaria. Lo hace mediando su acción a
través del receptor de progesterona (RP), un miembro de una superfamilia de
alrededor de 50 ligandos que activan los factores de transcripción nuclear, los
cuales pueden dividirse a su vez en 6 subfamilias.
El primer antagonista identificado del RP fue el RU486 =
Mifepristona, descubierto por Reusch y col. en Rousell en 1980, durante su
investigación sobre agentes antiglucocorticoides. A este descubrimiento siguió
el desarrollo de otros ligandos esteroideos de la P, mientras que otros
ligandos no esteroideos al RP se han identificado recientemente. Estos ligandos se comportan con actividad
combinada como agonistas y/o antagonistas de una manera tisular específica.
Las propiedades de los SPRM que se encuentran en
desarrollo clínico y de otros promisorios en los estudios de investigación
preclínicos y clínicos se mencionaran a continuación. Sólo dos de ellos se
encuentran actualmente licenciados para uso clínico; Mifepristona aprobada en
más de 30 países para la terminación del embarazo, la dilatación cervical, la
terminación médica del embarazo durante el 2º. trimestre y para la muerte fetal
in-utero, así como una dosis única
del acetato de ulipristal (30 mg)
aprobada en Europa y EE.UU. como anticonceptivo de emergencia.
SPRM como
anticonceptivos
Los SRPM tienen uso potencial como anticonceptivos debido al rol crítico
de la P en la ovulación y en la preparación del endometrio para la
implantación. Mifepristona bloquea la ovulación en dosis diarias continuas de 2
mg, así como altas tasas de anovulación son observadas con dosis diarias de
acetato de ulipristal 5-10 mg. Asoprisnil tiene un efecto inconsistente sobre
la ovulación sin que demuestre ser dosis dependiente, aunque prolonga el ciclo
menstrual de manera dependiente de la dosis. No producen un efecto de down-regulation sobre los niveles
estrogénicos. La administración de una dosis única de ambos compuestos retarda
la ovulación, una propiedad que permite su uso en la anticoncepción de
emergencia. La administración a corto plazo en la anticoncepción de emergencia
induce un efecto endometrial específico comparable con el mismo que produce la
P usada con el mismo propósito. La duración del efecto de ulipristal se
extiende hasta 120 horas, mayor que el obtenido con levonorgestrel (LNG).
La administración diaria o semanal de Mifepristona puede ser también
efectiva como anticonceptivo, así como ulipristal en dosis diaria de 5-10 mg al
inducir anovulación en la mayoría de las mujeres. Su uso en la anticoncepción
de largo plazo puede ser muy interesante como método libre de estrógenos; pero
esta indicación no puede progresar hasta tanto no se aclaren los efectos sobre
el endometrio con su administración a largo plazo.
Mifepristona es la única que se utiliza por su única capacidad para la
terminación del embarazo. No se han estudiado otros SPRM para esta indicación.
La dosis oscila entre 200 a 600 mg continuada con una prostaglandina, ya que no
es efectiva sola.
SPRM en el tratamiento de la
endometriosis
El único tratamiento definitivo a largo plazo para este problema es la
histerectomía abdominal con oforectomía bilateral y la eliminación de todas las
lesiones visibles de endometriosis. Pero un tratamiento tan radical no es el
apropiado para aquellas mujeres que no han completado sus familias. Los
tratamientos disponibles incluyen los anticonceptivos orales, los gestágenos y
los agonistas de GnRH. Pero los dos últimos tratamientos suprimen la secreción
de estrógenos, induciendo una disminución significativa de la masa ósea en
adición a los síntomas vasomotores como las oleadas de calor y la sequedad
vaginal, lo que desmejora la calidad de vida de las mujeres bajo estos
tratamientos.
Los modelos no humanos son inciertos para esta indicación, ya que los
SPRM no se comportan de la misma manera en las mujeres. Mifepristona en dosis
de 50 mg diarios mejora el dolor y causa regresión de la endometriosis, pero
dosis menores como 5 mg diarios no lo logran. Sus implantes subcutáneos han
demostrado mejorar el dolor y causar regresión de la endometriosis. Asoprisnil
y telapristona mejoran el dolor asociado con la endometriosis. Estos efectos
benéficos del tratamiento pueden reflejar cambios en la morfología endometrial
y/o la ausencia de sangrado. Pero las consecuencias potenciales de los cambios
endometriales asociados sobre la formación
de las lesiones endometriales permanecen desconocidos, por lo que habrá
que esperar hasta que se determinen los efectos a largo plazo de los SPRM sobre
el endometrio.
SPRM sobre la hemorragia uterina
anormal
Algunos estudios han sugerido que podrían ser útiles en el control de la
hemorragia uterina por un efecto directo sobre los vasos sanguíneos
endometriales, ya que la amenorrea en las pacientes que reciben SPRM no parece
depender de la inhibición de la ovulación en todos los casos. Se conoce poco
sobre el mecanismo de la amenorrea que se observa después del tratamiento con
SPRM.
La supresión del sangrado en mujeres con miomas uterinos tratadas con
SPRM está asociada con una reducción moderada en el flujo sanguíneo de la
arteria uterina, sin cambios mayores de los factores angiogénicos y de la
composición de la matriz extracelular.
Si se administran en forma intrauterina a mujeres programadas para
histerectomía existe una reducción en el número de días con sangrado y
manchado, en comparación con la administración intrauterina de LNG. Finalmente,
aquellas mujeres con sangrado por escape bajo tratamiento con progesterona
demuestran una clara mejoría en el patrón de sangrado después de la
administración de SPRM.
SPRM en el tratamiento de los miomas
uterinos
Se presume que la P y el RP juegan un papel clave en su desarrollo,
además de otros factores como el genético, las hormonas y los factores de
crecimiento. Los complejos ligando-RP reducen la apoptosis e incrementan la
proliferación de las células de leiomioma.
Los cultivos celulares de células de leiomioma con ulipristal,
telapristona o asoprisnil resultan en una inhibición de su proliferación y la
inducción de retículo endoplásmico inducido por estrés y de vías intrínsecas o
extrínsecas de apoptosis. Estos agentes, a su vez, no tienen efecto sobre la
proliferación o la apoptosis de las células miometriales normales. Asoprisnil y
ulipristal producen una regulación hacia debajo de un número de factores de
crecimiento y de sus receptores en células cultivadas de leiomioma.
Mifepristona, ulipristal, asoprisnil y telapristona son todos efectivos
en la reducción del leiomioma y del volumen uterino., 17 a 57 % y 9 a 53 %,
respectivamente, durante el tratamiento, en comparación con un aumento en
aquellas mujeres que recibieron solo placebo. En contraste con los anñalogos de
GnRH, suprimen la hemorragia rápidamente en mujeres con leiomioma uterino sin
suprimir la secreción estrogénica y la mayoría de mujeres experimentan
amenorrea.
Efecto de los SPRM sobre el tejido
mamario
Se supone que la P cuyo pico se produce durante la fase lútea, conduce
la actividad mitótica en el tejido mamario normal; los gestágenos pueden
estimular la proliferación de las células cancerosas del seno y aumentar su
invasividad. Los SPRM pueden jugar un papel potencial para prevenir o tratar el
cáncer de seno. Así mismo, los SPRM poseen un efecto antiproliferativo en
diferentes sistemas, como se ha demostrado con la administración de
mifrepistona sobre la mama humana normal. Estos datos sugieren que el
tratamiento con SPRM puede disminuir el riesgo para cáncer de seno, aunque son
necesarios más estudios que investiguen este efecto benéfico potencial.
Cambios endometriales asociados con
el uso de SPRM
Hay alguna preocupación con los cambios endometriales inducidos por la
dosis diaria a mediano o largo plazo (3 a 6 meses) de mifepristona (2 a 200 mg
diarios) y de asoprisnil, caracterizados por glándulas endometriales,
dilatadas, con cambios débilmente secretores con figuras mitóticas y efectos
estromales que van desde la compactación al edema no uniforme. Un panel de
patólogos ha conceptuado, después de examinar estos cambios, que ninguno de
ellos podría ser considerado como una preocupación de seguridad; se les ha dado
el nombre de cambios endometriales asociados con el uso de SPRM o PAECs en inglés. Estudios a corto plazo
con asoprisnil, ulipristal y telapristona han confirmado la ausencia de
hiperplasia endometrial, pero son necesarios más estudios en el caso que los
SPRM vayan a ser usados durante más de 3 meses.
SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON SPRM
Toxicidad hepática
El efecto colateral de mayor preocupación informado en pacientes
tratadas con SPRM es la elevación de las enzimas hepáticas en pacientes
recibiendo telapristona (50 mg), lo que condujo a la suspensión de los estudios
de fase 3 de este medicamento en pacientes con miomas uterinos. También se detuvo
el desarrollo de onapristona debido a la toxicidad hepática. En los otros SPRM
sólo se ha informado de una elevación leve y transitoria de las transaminasas.
Como este fenómeno no se ha informado con el uso de mifepristona, asoprisnil o
ulipristal, la toxicidad hepática con telapristona y onapristona puede deberse
específicamente a su estructura y por lo tanto no puede considerarse un efecto
de clase.
Quistes ováricos
Se ha sugerido que los quistes ováricos son más comunes en mujeres
tratadas con SPRM. Los quistes, que surgen probablemente de anomalías en la
ovulación, sson generalmente pequeños, asintomáticos y se resuelven sin
tratamiento.
Niveles de prolactina
Dos estudios con ulipristal han demostrado niveles de prolactina
ligeramente elevados en algunas mujeres; las elevaciones fueron transitorias en
la mayoría de los casos y no se consideró a ninguna como un evento adverso
serio. Otro estudio con ulipristal y estudios con mifepristona y asoprisnil no
informaron este eevento.
Densidad mineral ósea
Otras terapias hormonales como los agnosutas de GnRH causan pérdida de
la densidad mineral ósea debido a sus efectos hipoestrogénicos, lo que no
ocurre con los SPRM que la mantienen, al mantener los niveles fisiológicos de
los estrógenos.
CONCLUSION
Los SPRM son ligandos del RP que despliegan interacciones específicas -
de acuerdo con la molécula y con el tejido – con los coactivadores y
corepresores, conllevando por lo tanto una actividad combinado agonista y
antagonista. Aunque cada SPRM tiene su
propio distintivo molecular, todos tienen efectos muy similares sobre el
sistema reproductivo, bloqueando la ovulación, induciendo cambios endometriales
no fisiológicos, suprimiendo la hemorragia y reduciendo el tamaño de los miomas
uterinos. No obstante, las diferencias también son aparentes, con la
mifepristona constituyéndose en el único de los SPRM en poseer una actividad
abortifaciente significativa y una mayor afinidad por el receptor
glucocorticoide más que las otras moléculas.
Actualmente en Colombia está aprobado desde 2 010 el acetato de
ulipristal en forma de comprimidos de 30 mg (Urtal de Laboratorios Synthesis)
por el INVIMA, sólo como anticonceptivo de emergencia para usar máximo hasta 72
horas después de la exposición sin protección anticonceptiva. La aprobación de la mifepristona )una tableta
oral de 200 mg) asociada con 4 tabletas de misoprostol (cada una de 200 mcg
para administrarse en forma vaginal 36-48 h después de la ingesta de la
mifepristona = Medabo Combipack de PROSER
Fundación Pro Bienestar Sexual y Reproductivo) fue
denegada en 2 010.
Referencia
1 - Bouchard P, Chabbert-Buffet N, Fauser BC. Selective
progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology,
clinical efficacy and safety. Fertil
Steril. 2011; 96: 1175-89.
Si Ud. tiene algún comentario, duda o inquietud, puede enviarlos
al e-mail jaimeurdinolamd@gmail.com
0 Comments:
Post a Comment
<< Home