Agosto 27, 2 014
Resultados publicados del Estudio KEEPS (Kronos
Early Estrogen Prevention Study = Estudio Kronos sobre Prevención Temprana con
Estrógenos)
Jaime
Urdinola M.D.
Asociación Médica de los
Andes - AK 9 116 20 CS 326 - Bogotá D.C.
Colombia-Teléfono 571 ⁄ 215 23 00
Coloquio ⁄ Almuerzo
sobre Salud de la Mujer y Menopausia - Asociación Médica de los Andes
Sala de
Juntas Primer Piso – Miércoles 27 de Agosto,
2 014
Han aparecido ya varios artículos científicos con la publicación
de los resultados del estudio KEEPS, dos referencias de los cuales aparecen al
final de esta presentación.
De acuerdo con la aprobación de las agencias regulatorias de los
medicamentos, la terapia hormonal (TH) en mujeres que ingresan al período de la
menopausia mitiga los síntomas vasomotores, y mejora algunos de los marcadores
de la enfermedad cardiovascular (ECV), de acuerdo con los resultados del KEEPS.
Sin embargo, a pesar de lo que se había postulado y de la esperanza que se
había generado con base en investigaciones anteriores al respecto, la TH no
causa ningún efecto sobre la progresión de la aterosclerosis.
Esta investigación2 aleatorizada y controlada con
placebo durante 4 años en 9 centros estudió a 727 mujeres sanas sin evento
cardiovascular previo, entre los 42 y 58 años (52.7 años la media), quienes
presentaban riesgo bajo para ECV y se encontraban entre 0.5 a 3.0 años (1.4
años la media) de la fecha de su última menstruación, que no hubieran recibido
tratamiento con estrógenos o con medicamentos para disminuir el colesterol
durante los 90 días previos a su ingreso al estudio.
El objetivo primario del estudio era el de evaluar, a través de
imágenes vasculares no invasivas, el efecto sobre la progresión de la
aterosclerosis de un régimen de TH de dosis baja durante 4 años iniciado
tempranamente, ya fuera con 0.45 mg/día de estrógenos equinos conjugados o con
50 mcg/día de 17β-estradiol transdérmico más 200 mg/día de progesterona
micronizada oral durante 12 días por mes vs. placebo.
Desafortunadamente, las imágenes basales y a los 4 años
demostraron que la TH no tiene efecto sobre la progresión de la aterosclerosis.
Sin embargo, al hacer la comparación con placebo, la TH mejoró factores de
riesgo para la ECV como el perfil de los lípidos y la resistencia a la
insulina, así como los síntomas vasomotores.
El tipo de terapia influyó de manera diferente sobre los
marcadores para ECV; los estrógenos orales mejorando el colesterol y los
estrógenos transdérmicos mejorando la sensibilidad a la insulina. Esto sugiere
que para una mujer que tiene factores de riesgo como diabetes y síndrome
metabólico la terapia transdérmica podría ser una mejor opción que la vía oral.
Como se conoce que los estrógenos orales tienen un efecto protrómbotico, la
terapia transdérmica podría ser también mejor para una mujer que presenta
factores de riesgo cardiovascular.
No se observó ningún efecto sobre la presión arterial con los
regímenes de dosis baja del KEEPS, en contraste con el informe del primer
estudio publicado del WHI en 2 002, que mostró incremento modestos en la
presión sistólica con la TH de dosis altas en mujeres ancianas.
Pero hay que tener en cuenta que el estudio KEEPS carece del poder suficiente para proporcionar evidencia concluyente y comparativa sobre
los eventos clínicos adversos a largo plazo, tales como accidente
cerebrovascular, tromboembolismo, infarto de miocardio, cáncer de seno y la
mortalidad por todas las causas. Teniendo en cuenta esta advertencia, no es
necesario suspender la TH en las candidatas apropiadas, así no se cuente en el
momento con un estudio más grande y prolongado.
Progresión de la aterosclerosis
El desenlace primario de este estudio fué el del cambio anual en
el grosor de la capa íntima media de la arteria carótida, que fue evaluado por
lectores enmascarados ó ¨ciegos¨ de los exámenes de ultrasonido. El calcio
arterial coronario también fue evaluado por lectores enmascarados de las
tomografías computarizadas. La media de los incrementos en el grosor de la capa
íntima media de la arteria carótida fue de 0.007 mm/año, similar en todos los
grupos. Tampoco hubo una diferencia significativa en los porcentajes de las
participantes en las que se aumentó el índice del calcio arterial coronario.
89.3 % de las participantes tuvieron un seguimiento del grosor de la capa
íntima media de la arteria carótida al año y 79.8% a los 48 meses.
Los puntos secundarios incluyeron cambios en los marcadores de
la ECV. No se observaron cambios en la presión arterial. La resistencia a la
insulina disminuyó con los estrógenos transdérmicos, mientras que el estrógeno
oral mejoró los niveles de colesterol LDL y HDL. La terapia oral también aumentó
los niveles de marcadores de ECV como la PCR y la globulina transportadora de
hormonas sexuales ó SHBG, pero no la interleuquina 6.
Eventos adversos como brotes cutáneos, fracturas, cefalea y
problemas genitourinarios fueron similares en todos los 3 grupos, mientras que
el sangrado vaginal fue significativamente más común en los grupos que
recibieron tratamiento farmacológico.
Los autores de la publicación admiten que al referirse el KEEPS
a una población de mujeres menopáusicas jóvenes y saludables, sus resultados no
se pueden generalizar a aquellas que presentan un riesgo mayor para ECV, y que
dosis más altas de estrógenos podrían tener un efecto mayor sobre la salud del
endotelio.
De acuerdo con el alcance de estos métodos imagenológicos para
predecir eventos de ECV, los hallazgos sugieren que este tipo de TH durante 4
años ni es un riesgo pero tampoco es protectora en la población estudiada. Los
efectos a largo plazo de esta TH de dosis baja son aún inciertos, por lo que es
necesario realizar estudios posteriores que aclaren la relevancia de las dos
rutas estrogénicas utilizadas en la patogénesis de la ECV.
El otro artículo1 analizado aquí aparece publicado 15
meses antes, en Abril de 2 013.
Intenta una correlación entre los síntomas menopáusicos informados por las
pacientes (es decir de manera subjetiva) y las medidas de aterosclerosis
subclínica, para determinar si existe una asociación entre los dos. Con base en
el grupo del estudio KEEPS, su número es ligeramente mayor (n = 868).
Se evaluaron en forma basal los síntomas menopáusicos (oleadas
de calor, dispareunia, sequedad vaginal, sudoración nocturna, palpitaciones,
cambios del humor, depresión, insomnio e irritabilidad), los niveles séricos de
estradiol y las medidas de la
aterosclerosis. Estas últimas incluyeron la cuantificación en índices Agatston
del Calcio Anterior Coronario (CAC) y el grosor de la capa íntima media de la
arteria carótida. Mediante un modelo de regresión de los síntomas y de los
niveles de estradiol se intentó predecir el CAC así como el grosor de la capa
íntima media de la arteria carótida.
Ni los niveles de estradiol ni los síntomas predijeron la
extensión de la aterosclerosis subclínica. Las palpitaciones (p = 0.09) y la
depresión (p = 0.07) fueron las que se aproximaron más a la significancia como
predictores del CAC. Los otros síntomas no. Tampoco los síntomas o los niveles
de estradiol predijeron el grosor de la capa íntima media de la arteria
carótida. El número de años después de la menopausia se correlacionaron con el
grosor de la capa íntima media de la arteria carótida, la dispareunia, la
sequedad vaginal y los niveles de estradiol.
Los autores concluyen que los síntomas reportados por las
pacientes que recientemente han presentado la menopausia no son fuertes
predictores de la aterosclerosis subclínica, como se había postulado por otros
estudios (SWAN y EPOS a favor; WHI en contra, aclarando que en este último las
pacientes seleccionadas debían estar asintomáticas).
Los resultados de estas dos investigaciones son importantes,
porque de acuerdo con la indicación aprobada actualmente, los síntomas son los
que van a determinar la prescripción. Por lo tanto, es crítico entender las
características cardiovasculares de las mujeres que experimentan los síntomas y
que recibirán eventualmente la TH. Por lo tanto, los síntomas podrían haberse
convertido en un determinante clínico para identificar el riesgo y la
posibilidad de establecer estrategias preventivas. A su vez, aunque la
depresión se ha asociado con la enfermedad cardíaca clínica, poco se sabía
acerca de su asociación con la enfermedad subclínica. Se ha demostrado que las
calcificaciones coronarias están asociadas con la depresión mayor recurrente,
pero los episodios simples de depresión no se asocian con la placa y el aumento
del grosor de la capa íntima media de la arteria carótida.
Aunque delas palpitaciones o taquicardia no se ha descrito
previamente su asociación con la enfermedad cardíaca clínica, la turbulencia de
la frecuencia cardíaca anormal si se ha asociado con riesgo cardíaco de muerte,
y es bien conocido que la fibrilación auricular se correlaciona con el riesgo
para el accidente cerebrovascular.
Aunque hay que esperar el seguimiento durante más años en el
futuro de las pacientes del KEEPS, sus conclusiones no favorecen un papel
protector de la TH desde el punto de vista cardiovascular.
Referencias
1-
Wolff EF, He Y,
Black DM, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hodis HN, Lobo RA, Manson JE,
Merriam GR, Miller VM, Naftolin F, Pal L, Santoro N, Zhang H,Harman SM, Taylor
H.Self-reported menopausal symptoms, coronary artery calcification, and carotid
intima-media thickness in recently menopausal women screened for the Kronos
early estrogen prevention study (KEEPS). Fertil Steril. 2013; 99:1385-91.
2-
Harman SM, Black
DM, Naftolin F, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hopkins PN, Lobo RA, Manson
JE, Merriam GR, Miller VM, Neal-Perry G, Santoro N, Taylor HS, Vittinghoff E,
Yan M, Hodis HN. Arterial Imaging Outcomes and Cardiovascular Risk Factors
in Recently Menopausal Women: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2014 Jul
29. doi: 10.7326/M14-0353. [Epub ahead of print]
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